英文題目：Microbiome profiles are associated with cognitive functioning in 45-month-old children
影響因子：7.21
發(fā)表時間：2021年11月
摘要
腸道微生物組在生命早期建立，并通過大腦-免疫-腸道軸與大腦相互作用。然而，人們對微生物組與兒童早期認知功能的關系知之甚少。本研究使用 16S rDNA 和宏基因組測序對 380 名兒童的糞便微生物組進行了分析，旨在調查使用韋氏學齡前兒童智力量表 (WPPSI-III) 檢測的 45 個月大兒童的微生物菌群與認知功能之間的關聯。
研究目的
● 研究45個月的兒童的認知功能和腸道微生物菌群之間的聯系
● 識別與認知表現相關的特定細菌種類和微生物代謝途徑
● 檢驗最密切相關的協(xié)變量(懷孕期間吸煙)是否影響這些關聯
材料方法
樣本類型：45個月的兒童的糞便樣本
測序技術：16S V3-V4（380份），宏基因組（40份）
圖1 樣本篩選流程圖
背景介紹
微生物組是指生活在人體內外的眾多微生物的基因集合，已被證明在身體健康方面發(fā)揮著關鍵作用。最近，大量的研究證明腸道菌群可以通過神經 (交感神經)、內分泌、免疫和體液(細胞因子、短鏈和長鏈脂肪酸) 與大腦(腸-腦軸)相互作用。此外，也有研究揭示腸道菌群還與心理健康有關，特別是精神障礙類疾病，例如精神分裂癥、雙相情感障礙、注意缺陷多動障礙和自閉癥譜系障礙。
生命的最初幾年對微生物組的建立至關重要，這一時期也是神經生物學功能發(fā)展的關鍵階段，很可能代表神經發(fā)育性精神疾病的病因學的關鍵階段。然而，目前尚不清楚細菌在人體的定植是在子宮內還是在出生時開始的。在分娩過程中，嬰兒暴露在母親和環(huán)境的各種微生物群中。微生物菌群可以受到包括分娩方式、母乳喂養(yǎng)vs配方奶喂養(yǎng)、營養(yǎng)以及藥物（尤其是抗生素）的使用等各種因素的影響。然而，這些因素對學齡前兒童微生物菌群和認知功能的影響尚未得到廣泛的研究。
一、 研究人群
380個樣本中有364個成功進行了微生物菌群分析（圖1）。在隨后的統(tǒng)計分析中，排除了一名孕齡較晚的受試者、35名WPPSI-III量表測試方法不準確的受試者以及5名運輸/儲存不規(guī)范的受試者，共323名受試者。對于其余的家庭，記錄人口統(tǒng)計資料(母親年齡、兒童年齡、性別)，產前、產期和產后因素(胎齡、出生體重、吸煙情況、剖腹產、母乳喂養(yǎng)、母親教育、多語言教育、兒童的BMI、抗生素使用情況)以及認知水平（WPSSI-III 總智商(FIQ),言語智商(VIQ)、操作智商(PIQ)和通用語言組合（GLC)）（表1）。
表1 最終研究樣本中關于產前、產期和產后因素及認知水平的統(tǒng)計信息(n = 323)
二、 微生物組與認知功能顯著相關
通過數據質控（保留至少在10個樣本中存在的屬），共有82個屬用于后續(xù)分析。使用限制性最大似然(REML)模型估計微生物菌群可以解釋的認知表型的方差變化，分析表明微生物組與認知功能顯著相關。
表2 認知表型的解釋方差
阿爾法多樣性指標與認知水平之間存在顯著負相關。如表3所示，Faith系統(tǒng)發(fā)育多樣性指數與WPPSI-III FIQ之間的顯著關聯。同時發(fā)現抗生素的使用與Shannon多樣性指數和Pileou均勻度呈負相關，妊娠期與Shannon多樣性指數和觀測到的物種數呈負相關，以及C-section與Faith的系統(tǒng)發(fā)育多樣性指數呈現正相關（圖S1）。
表3 認知水平與阿爾法多樣性的關聯分析
圖S1 被評估的協(xié)變量與阿爾法多樣性的關聯分析
三、 關鍵菌屬與認知功能相關性分析
圖2和3表明腸桿菌科的一個屬（未知屬）的相對豐度與較低的WPPSI-III FIQ顯著相關。這個屬也和WPPSI-III VIQ，PIQ和GLC的低水平得分相關（圖2 A-D）。后續(xù)分析同時揭示了另外一個屬-韋榮球菌科優(yōu)桿菌屬，與WPPSI-III VIQ得分相關。
圖2 腸桿菌科未知屬與認知功能相關性分析
隨后對腸桿菌科內的未知屬進行了另外的分析，發(fā)現與母親年齡和吸煙與否幾個協(xié)變量是相關的。尤其是和孕婦在懷孕期間吸煙和T4時期吸煙（圖3B）相關性更為明顯。中介分析（圖3）表明腸桿菌科中該屬介導了孕婦妊娠期間吸煙和當前吸煙對WPPSI-III FIQ的影響。
圖3 WPPSI-III全面評分的分布圖
四、 宏基因組和代謝譜分析
接下來對33個樣本進行宏基因組分析，進一步描述了微生物組的特征。分析表明腸桿菌科的未知屬與阿氏腸桿菌關系最密切（圖2E），也與陰溝腸桿菌和居中克呂沃爾氏菌相關。其中陰溝腸桿菌與WPPSI-III FIQ顯著相關，同時陰溝腸桿菌和居中克呂沃爾氏菌相關。其中陰溝腸桿菌與WPPSI-III FIQ顯著相關，同時陰溝腸桿菌和阿氏腸桿菌腸桿菌與WPPSI-III PIQ相關。
還利用代謝譜來探討認知功能與宏基因組測序檢測的微生物組代謝潛力之間的關系，發(fā)現WPPSI-III FIQ與預測的去甲精胺水平呈現顯著的負相關（圖2F，圖S3）。
圖S3 MetaCyc途徑:去甲亞胺生物合成
總結
總的來說，發(fā)現通過WPPSI-III檢測的這些兒童的認知功能是與其糞便微生物菌群組成的變化相關。有趣的是，這種相關性在FIQ和語言相關得分表（VIQ和GLC）被觀察到的，但不適用于PIQ得分表。此外還發(fā)現認知檢測與阿爾法多樣性呈負相關，多樣性越高，認知得分越低。
總體而言，微生物組譜顯示出與認知功能的顯著關聯。在認知功能和腸桿菌科一個未知屬之間發(fā)現了很強的相關性。后續(xù)中介分析顯示，該屬的水平對孕期母親吸煙和當前吸煙與認知功能之間的關聯具有顯著的中介作用。宏基因組測序表明，所鑒定的屬與阿氏腸桿菌最密切相關。代謝潛力分析表明，認知功能與去甲精胺生物合成途徑有著顯著關聯。研究結果表明，腸道菌群的改變與兒童時期的認知功能有關。建立因果關系后可以對旨在改善兒童認知功能的干預措施進行評估。
參考文章：
Streit F, Prandovszky E, Send T, et al. Microbiome profiles are associated with cognitive functioning in 45-month-old children. Brain Behav Immun. 2021;98:151-160. doi:10.1016/j.bbi.2021.08.001
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