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發(fā)布于 2021年8月18日

今天小編給大家分享一篇宏基因組和代謝組聯(lián)合分析在糖尿病研究中的應(yīng)用，本研究通過(guò)宏基因組和代謝組技術(shù)比較了健康人群和2型糖尿病患者中的瘦人和腹部肥胖參與者的腸道微生物群，研究結(jié)果表明艾克曼氏菌干預(yù)可能成為改善胰島素分泌和維持糖穩(wěn)態(tài)的潛在途徑，為2型糖尿病的治療提供了新方向。百邁客微生物產(chǎn)品部具有多年宏基因組研究經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)不同類(lèi)型的樣本均具有豐富的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于提取困難樣本還研發(fā)了微量建庫(kù)技術(shù)（“無(wú)偏差”宏基因組微量建庫(kù)：難提取樣本的福音），此外宏基因組APP還提供40余項(xiàng)免費(fèi)個(gè)性化分析內(nèi)容，同時(shí)與代謝組多組學(xué)聯(lián)合分析全新升級(jí)，包含普氏分析、相關(guān)性分析、隨機(jī)森林等多項(xiàng)內(nèi)容，為您提供全面的腸道菌群研究方案，歡迎各位老師前來(lái)咨詢(xún)！

前言

肥胖是2型糖尿病的重要危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)研究表明約70-80％的糖尿病患者肥胖，然而，尚有一部分的2型糖尿病患者體型偏瘦。與肥胖的2型糖尿病患者相比，體型偏瘦的2型糖尿病患者的胰島功能往往更差。既往研究發(fā)現(xiàn)，相比健康人群，2型糖尿病或肥胖人群的腸道菌群及代謝物具有組成和功能上的改變。然而，體型偏瘦的2型糖尿病患者相比合并肥胖的2型糖尿病患者，其腸道菌群和代謝物的改變有何不同？其腸道菌群和代謝物如何影響臨床表型尚不清楚。本研究通過(guò)宏基因組和代謝組技術(shù)比較了健康人群和2型糖尿病患者中的瘦人和腹部肥胖參與者的腸道微生物群，以確定腸道微生物群的差異是否可以解釋有2型糖尿病的瘦人的特定臨床特征。

英文標(biāo)題：Decreased Abundance of Akkermansia muciniphila Leads to the Impairment of Insulin Secretion and Glucose Homeostasis in Lean Type 2 Diabetes

中文標(biāo)題：阿克曼菌的豐度減少導(dǎo)致瘦型2型糖尿病患者的胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損

發(fā)表時(shí)間：2021年6月

發(fā)表期刊：Advanced Science

影響因子：16.806

材料與方法

材料：四組性別匹配的成年個(gè)體的 182 名參與者，4組分別為正常非肥胖（n=52）、正常肥胖（n=52）、瘦型T2D患者（n=22）、肥胖型T2D患者（n=56）

方法：宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)

研究結(jié)果

1、四組中不同的腸道微生物組特征在我們的健康人群和新診斷出的?T2D腹部肥胖人群中，擬桿菌、厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)是所有組中主要的門(mén)。這些門(mén)占腸道微生物組成的?96%?以上，其他細(xì)菌的豐度要低得多（平均低于?4%）。與其他三組相比，T2D-NO組厚壁菌門(mén)的相對(duì)豐度較高（30%），擬桿菌門(mén)的豐度較低（62%）。然而，在四組之間在門(mén)水平上沒(méi)有觀察到顯著差異（例如，厚壁菌門(mén)?p = 0.17，擬桿菌門(mén)?p = 0.31，Kruskal-Wallis?檢驗(yàn)）。在分類(lèi)分析后?，對(duì)四組間的多樣性進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示盡管所有四組中的細(xì)菌集高度相似，但與其他三組相比，T2D-NO 組的豐度分布異于其他。更具體地說(shuō)，在?T2D-NO?和?T2D-O?組（p = 0.012，PERMANOVA）（圖?2C）和?T2D-NO?和?NGT-O?組（p = 0.03，PERMANOVA）中差異顯著。NGT-NO?和?T2D-NO?組之間存在分離趨勢(shì)，但差異并不顯著（p = 0.108，PERMANOVA）。從?PCoA?中發(fā)現(xiàn)?NGT-O?和?T2D-O?組具有高度相似的整體腸道微生物群落特征（圖?2D）（p = 0.918，PERMANOVA）。在物種差異分析中發(fā)現(xiàn)，盡管T2D-NO?和?NGT-NO?對(duì)照組沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的群落水平差異，但發(fā)現(xiàn)兩個(gè)組之間的個(gè)體物種差異豐富（圖?2E），例如Akkermansia muciniphila ,Paraprevotella xylaniphila, Ruminococcaceae bacterium和Prevotella copri,，表明?T2D-NO?和?NGT-NO?組的特征在于某些微生物，而不是整個(gè)群落的巨大變化。4組的菌群共生網(wǎng)絡(luò)分析顯示NGT-O?網(wǎng)絡(luò)比?NGT-NO?對(duì)照組更小、更簡(jiǎn)單，但比T2D-O?組更復(fù)雜（圖?2F）。對(duì)4組中菌群功能比較發(fā)現(xiàn)，T2D-NO?個(gè)體的微生物群可能具有較低的碳水化合物利用能力和較高的BCAAs(支鏈氨基酸)?生產(chǎn)能力。此外，與?NGT-NO?微生物組相比，參與碳水化合物代謝（包括“半乳糖降解”）的?KEGG?模塊在?T2D-NO?中高度富集。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖注：微生物群落多樣性及組成比較

2、A. muciniphila?豐度在T2D-NO中減少并且與胰島素分泌呈正相關(guān)

腸道微生物種類(lèi)與體重相關(guān)指標(biāo)和葡萄糖代謝之間的密切關(guān)系。細(xì)菌?A. muciniphila是一種可以緩解肥胖的益生菌。在?T2D-NO?中顯著低于?NGT-NO?組（圖?3B，p < 0.05，Wilcoxon?秩和檢驗(yàn)），但在?T2D-O?和?NGT-O?組之間沒(méi)有顯著差異。此外，A. muciniphila?與此處測(cè)量的所有胰島素分泌相關(guān)指標(biāo)呈正相關(guān)（HOMA-%B，第?1?個(gè)?PH，第?2?個(gè)?PH）（圖?3C-E））。此外，存在?A. muciniphila?的樣本中的三種胰島素分泌量顯著高于不存在?A. muciniphila?的樣本（圖?3F），進(jìn)一步支持腸道中?A. muciniphila?與胰島素分泌之間的潛在關(guān)聯(lián)。在其他組的相關(guān)分析中未觀察到?A. muciniphila?和胰島素分泌之間的這種正相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)?A. muciniphila?與胰島素敏感性（胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估?(HOMA-IR)?和?Cederholm?指數(shù)?(ISICederholm)）之間存在顯著關(guān)聯(lián)（圖?3A）。

通過(guò)對(duì)βCDCA對(duì)胰島素分泌的可能作用的研究發(fā)現(xiàn)，A. muciniphila?可能通過(guò)降低腸道中βCDCA?的水平來(lái)刺激胰島素分泌。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 圖注：A. muciniphila與胰島素分泌呈正相關(guān)

3、A. muciniphila?治療可降低βCDCA水平并增強(qiáng)FGF15/19

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，?A. muciniphila?治療顯著降低了 βCDCA?水平，然而使用熱滅活的A. muciniphila并未導(dǎo)致βCDCA?水平顯著降低。這些結(jié)果與我們研究中觀察到的A. muciniphila豐度和βCDCA?水平之間的負(fù)相關(guān)一致。FGF19已被證明通過(guò)胰島素獨(dú)立途徑刺激糖原合成并抑制糖異生。臨床分析顯示，與NGT-NO組相比，T2D-NO組的血清FGF19水平顯著降低。FGF19水平與A. muciniphila在腸道菌群中的豐度呈正相關(guān)，與βCDCA水平呈負(fù)相關(guān)。為了進(jìn)一步研究βCDCA是否能抑制FGF15/19的表達(dá)，在CDCA存在的情況下，用不同濃度的βCDCA培養(yǎng)人結(jié)腸上皮細(xì)胞LS174T。我們發(fā)現(xiàn)，CDCA聯(lián)合βCDCA處理LS174T細(xì)胞可導(dǎo)致FGF19 mRNA表達(dá)水平呈劑量依賴(lài)性下降，提示βCDCA對(duì)腸道FGF15/19表達(dá)有抑制作用。以上結(jié)果表明，A. muciniphila可能通過(guò)限制βCDCA的可用性，增強(qiáng)FGF15/19的表達(dá)，進(jìn)而刺激糖原合成，抑制糖異生，至少部分抑制糖原合成。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖注：A. muciniphila對(duì)FGF15/19表達(dá)的影響

結(jié)論

該研究比較了患有和不患有T2D的瘦人和腹部肥胖者的腸道微生物組，以確定腸道微生物組的差異是否能解釋患有T2D的瘦人的具體臨床特征。通過(guò)宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在體型偏瘦的2型糖尿病患者中，腸道中A. muciniphila的豐度顯著下降，其豐度與膽汁酸βCDCA水平成負(fù)相關(guān)，與該人群的胰島素分泌受損以及FGF19水平的下降密切相關(guān)。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，βCDCA能抑制胰島素分泌和FGF15/19表達(dá)。在高糖飲食誘導(dǎo)的胰島功能受損小鼠腸道中，A. muciniphila豐度顯著降低，而在補(bǔ)充A. muciniphila后，小鼠的胰島功能顯著改善，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)A. muciniphila干預(yù)后βCDCA水平降低，腸道FGF15/19的表達(dá)上調(diào)，肝糖原合成增加而糖異生減少。本研究提示A. muciniphila干預(yù)可能成為改善胰島素分泌和維持糖穩(wěn)態(tài)的潛在途徑，為2型糖尿病的治療提供了新方向。