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發(fā)布于 2021年4月12日

導(dǎo)讀

目的：壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種影響早產(chǎn)兒的嚴(yán)重腸道疾病。人們對(duì)其潛在機(jī)制知之甚少：母親自己的母乳（MOM）具有保護(hù)性，可能與母乳寡糖（HMO）和嬰兒腸道微生物相互作用。作者研究了HMO和嬰兒腸道微生物組發(fā)育之間的相互作用及其與NEC之間的關(guān)系。設(shè)計(jì)：作者對(duì)33例NEC患兒和37例對(duì)照母乳中的母乳寡糖進(jìn)行了分析。對(duì)48名嬰兒（含14例NEC患兒）糞便進(jìn)行了縱向宏基因組測(cè)序（n=644）。

結(jié)果：相比對(duì)照組，NEC患兒母親母乳中HMO和DSLNT濃度顯著降低。MOM閾值為241nmol/ml對(duì)NEC的敏感性和特異性為0.9。NEC發(fā)病前的宏基因組測(cè)序顯示，NEC患兒Bifidobacterium longum相對(duì)豐度降低，Enterobacter cloacae相對(duì)豐度升高。低MOM DSLNT影響微生物組的縱向發(fā)展，這與過渡到以雙歧桿菌為主的早產(chǎn)兒腸道菌群類型的減少有關(guān)，通常在年齡大一些的嬰兒中觀察到。疾病前HMO和宏基因組數(shù)據(jù)結(jié)合隨機(jī)森林分析區(qū)分嬰兒健康或是NEC準(zhǔn)確度為87.5%。

總結(jié)：這些結(jié)果證明了HMO和腸道微生物在早產(chǎn)兒健康和疾病中的重要性。這一發(fā)現(xiàn)為生物標(biāo)志物的發(fā)展、疾病風(fēng)險(xiǎn)分層和補(bǔ)充新途徑提供潛在靶點(diǎn)，可預(yù)防危及生命的疾病。

英文題目：Human milk oligosaccharide DSLNT and gut microbiome?in preterm infants predicts necrotising enterocolitis
中文題目：母乳寡聚糖DSLNT和早產(chǎn)兒腸道微生物預(yù)測(cè)壞死性小腸結(jié)腸炎
期刊：Gut
IF：19.819
作者：Andrea C Masi
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2020/12/15/gutjnl-2020-322771.long

材料與方法

試驗(yàn)材料：37名NEC患兒和37名健康對(duì)照試驗(yàn)方法：高效液相色譜法和宏基因組（Illmumina Hiseq X Ten ?PE150）

研究結(jié)果

1、母親HMOs與嬰兒NEC發(fā)育的關(guān)系HMO圖譜顯示NEC和健康對(duì)照嬰兒顯著分類（圖1A），分別分析分泌型和非分泌型樣本結(jié)果一致。本研究量化的19個(gè)HMOs中僅DSLNT在NEC和對(duì)照組之間存在顯著差異，且NEC患兒的DSLNT濃度較低（圖1B和C）。

考慮到較低的DSLNT與NEC相關(guān)而不受分泌狀態(tài)的影響，作者探討了HMO作為NEC發(fā)育的生物標(biāo)志物的用途。單因素ROC曲線分析表明，241nmol/ml是MOM中DSLNT鑒別NEC和對(duì)照嬰兒的最佳濃度（圖1C和D）。AUC值為0.947，靈敏度為0.9，特異性為0.9。

為了檢驗(yàn)整合額外的HMO是否可以提高分類性能，利用增加的HMO數(shù)量建立了多變量ROC曲線。然而額外的HMO與DSLNT整合多變量模型中，與僅使用DSLNT的單變量模型相比性能相似。

圖1 NEC和CTRL組HMO圖譜和DSLNT濃度分析

2、按NEC類型分層的HMO圖譜分析

作者比較了未接受手術(shù)的NEC-M和接受手術(shù)的NEC-S。NEC-M和NEC-S聚類到一起與對(duì)照組分離（圖2A）。兩種HMOs顯著不同，與對(duì)照組相比NEC-M和NEC-S組的DSLNT均較低（圖2B）。此外，與NEC-M組和健康對(duì)照組相比NEC-S組MOM中LNnT顯著降低（圖2C）。

作者隨后通過調(diào)整線性模型研究了DSLNT和LNnT濃度與臨床變量之間的潛在關(guān)聯(lián)。DSLNT與兩種疾病類型呈負(fù)相關(guān)，NEC-M的系數(shù)值為-0.60，NEC-S的系數(shù)值為-0.67（圖2D）。然而根據(jù)調(diào)整后的線性模型LNnT與疾病類型無關(guān)。分泌型母親中DSLNT和LNnT均顯著較高。母親的DSLNT與胎齡呈正相關(guān)，與出生體重呈負(fù)相關(guān)。HMO與母親性別、分娩方式、胎齡和DOL均無相關(guān)性（圖2D）。

圖2 NEC-M和NEC-S分層的HMO圖譜分析

3、嬰兒腸道微生物組與NEC發(fā)育的關(guān)系

作者納入了含有HMO數(shù)據(jù)的嬰兒的糞便微生物組數(shù)據(jù)，進(jìn)行獨(dú)立研究獲得宏基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。14例NEC患兒和34例對(duì)照組的644個(gè)糞便樣本。NEC患兒物種豐富度顯著降低，shannon指數(shù)差異不顯著（圖3A）。PCoA分析顯示NEC和對(duì)照之間細(xì)菌菌群結(jié)構(gòu)差異不大（圖3B）。門水平分析顯示，相比于對(duì)照組NEC患兒Actinobacteria 相對(duì)豐度顯著降低，Proteobacteria 相對(duì)豐度顯著升高（圖3C）。種水平分析相比于對(duì)照組NEC患兒B. longum相對(duì)豐度降低，Enterobacter cloacae相對(duì)豐度升高（圖3D）。

圖3?NEC和對(duì)照組早產(chǎn)兒糞便宏基因組分析

4、HMO和細(xì)菌圖譜的綜合分析

采用種水平數(shù)據(jù)對(duì)PGCTs進(jìn)行DMM聚類，5種PCGTs最理想（圖4A）。PGCT-1特征菌是高豐度Staphylococcus?spp和Enterococcus faecalis，PGCT-2高豐度Escherichia?spp，PGCT-3高豐度Klebsiella?spp，PGCT-4和PGCT-5高豐度Bifidobacterium?spp，B. breve在PGCT-5豐度高。根據(jù)樣本在所有時(shí)間點(diǎn)和clusters上的分布，在出生后前70天內(nèi)接受MOM中DSLNT高于和低于241nmol/ml的嬰兒微生物組差異顯著（圖4B）。在校正組間抽樣頻率不均勻后，最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受MOM超過DSLNT閾值2倍的嬰兒類似于PGCT-5，其Bifidobacterium高豐度（圖4A）。

圖4母乳喂養(yǎng)高于或低于241nmol/ml DSLNT的嬰兒PGCTs分析

5、HMO和宏基因組數(shù)據(jù)可釋方差和隨機(jī)森林分類

使用橫斷面HMO和橫斷面宏基因組數(shù)據(jù)集，作者試圖確定哪些臨床因素與HMO和細(xì)菌圖譜最相關(guān)（圖5A）。分泌狀態(tài)可以解釋HMO 56%的變異，其他協(xié)變量與HMO無顯著相關(guān)性。細(xì)菌圖譜與胎齡、DOL、抗生素使用和益生菌服用顯著相關(guān)，而與母親的分泌狀態(tài)相關(guān)性不顯著?？傊@些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了HMO和細(xì)菌分布受多種非重疊因素影響。

作者比較了基于HMO數(shù)據(jù)集、宏基因組數(shù)據(jù)和兩個(gè)數(shù)據(jù)集結(jié)合建立的區(qū)分嬰兒NEC和健康的隨機(jī)森林模型的性能，鑒于所有這些信息在疾病發(fā)病前就可以獲得，因此在臨床實(shí)踐中可作為風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)。在組合模型中，DSLNT在對(duì)照組富集，DSLNH和Escherichiaunclassified的相對(duì)豐度在NEC中高（圖5B）。

圖5使用Adonis和random forest建立HMO和嬰兒糞便宏基因組模型

總結(jié)

綜上所述，MOM的HMO圖譜結(jié)合早產(chǎn)兒糞便宏基因組測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，發(fā)育成NEC嬰兒接受的母乳中HMO單體DSLNT濃度低。低濃度的DSLNT與微生物組的改變有關(guān)，尤其是年齡大的嬰兒中發(fā)現(xiàn)典型的富含Bifidobacteriumspp的PGCT減少。這些結(jié)果表明，MOM HMO圖譜可能為生物標(biāo)志物的發(fā)展和疾病風(fēng)險(xiǎn)分層提供潛在的靶點(diǎn)。可以指導(dǎo)捐贈(zèng)母乳的重點(diǎn)使用和預(yù)防危及生命的疾病的補(bǔ)充途徑。